“我们知道数百种基因变异更有可能出现在患有肥胖症和其他疾病的个体身上。但‘更有可能出现’并不意味着导致这种疾病。这种不确定性是利用人口力量的主要障碍基因组学来确定治疗或治愈肥胖症的目标。为了克服这一障碍，我们开发了一个自动化管道来同时测试数百个基因在肥胖症中的作用。我们的第一轮实验发现了十多个基因和三个导致肥胖的基因预防肥胖，”UVA 艺术与科学学院、医学院细胞生物学系和 Robert M. Berne 心血管研究中心的 Eyleen O'Rourke 说。”

肥胖与我们的基因

O'Rourke 的新研究有助于阐明肥胖、饮食和我们 DNA 的复杂交叉点。肥胖已成为一种流行病，这在很大程度上是由富含糖和高果糖玉米糖浆的高热量饮食驱动的。久坐不动的生活方式也起着重要作用。但我们的基因也发挥着重要作用，调节脂肪储存并影响我们的身体将食物作为燃料燃烧的程度。因此，如果我们能够确定将过量食物转化为脂肪的基因，我们就可以设法用药物使它们失活，从而将过量进食与肥胖分开。

基因组学家已经确定了数百个与肥胖相关的基因——这意味着与健康体重的人相比，这些基因在肥胖人群中或多或少普遍存在。挑战在于通过直接促进或帮助防止体重增加来确定哪些基因起因果作用。为了从谷壳中分离小麦，O'Rourke 和她的团队转向了被称为C. elegans 的不起眼的蠕虫。这些微小的蠕虫喜欢生活在腐烂的植被中，喜欢以微生物为食。然而，他们拥有我们超过 70% 的基因，并且与人一样，如果喂食过量的糖，他们就会变得肥胖。

这些蠕虫为科学带来了巨大的好处。它们已被用来解读常见药物（包括抗抑郁药百忧解和葡萄糖稳定二甲双胍）的工作原理。更令人印象深刻的是，在过去的 20 年中，三项诺贝尔奖因发现首先在蠕虫中观察到的细胞过程而获得，但后来发现这些过程对癌症和神经变性等疾病至关重要。它们也是基于 RNA 技术的疗法开发的基础。

在刚刚发表在科学期刊PLOS Genetics 上的新工作中，O'Rourke 和她的合作者使用这些蠕虫筛选了 293 个与人类肥胖相关的基因，目的是确定哪些基因实际上导致或预防了肥胖。他们通过开发一种肥胖的蠕虫模型来做到这一点，喂养一些常规饮食和一些高果糖饮食。

这种肥胖模型与自动化和有监督的机器学习辅助测试相结合，使他们能够识别出 14 个导致肥胖的基因和三个有助于预防肥胖的基因。令人着迷的是，他们发现阻断阻止蠕虫变得肥胖的三个基因的作用也使它们活得更久并具有更好的神经运动功能。这些正是药物开发人员希望从抗肥胖药物中获得的好处类型。

当然，还需要做更多的工作。但研究人员表示，这些指标令人鼓舞。例如，在实验室小鼠中阻断其中一种基因的作用可防止体重增加、改善胰岛素敏感性并降低血糖水平。研究人员说，这些结果（加上所研究的基因之所以被选中，是因为它们与人类肥胖有关）预示着结果也将适用于人类。

“迫切需要抗肥胖疗法来减轻患者和医疗保健系统的肥胖负担，”奥罗克说。“我们将人类基因组学与模型动物因果关系测试相结合，有望产生更有可能在临床试验中取得成功的抗肥胖目标，因为它们预期会提高疗效并减少副作用。”